Skip to Content

Нейпоген

Наименование: Нейпоген

Действующее вещество

  Филграстим* (Filgrastim*)

АТХ

L03AA02 Филграстим

Фармакологическая группа

  • Лейкопоэза стимулятор [Стимуляторы гемопоэза]

Состав и форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения 1 фл.
филграстим 30 млн ЕД (300 мкг)
  48 млн ЕД (480 мкг)
вспомогательные вещества: сорбитол, полисорбат 80, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций  

во флаконе 1 мл (30 млн ЕД) или 1,6 мл (48 млн ЕД); в пачке картонной 1 или 5 флаконов.

Раствор для подкожного введения 1 шпр.-тюб.
филграстим 30 млн ЕД (300 мкг)
  48 млн ЕД (480 мкг)
вспомогательные вещества: сорбитол, полисорбат 80, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций  

в шприц-тюбике 0,5 мл в комплекте с иглой для инъекций; в пачке картонной 1 или 5 комплектов.

Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная или немного желтоватого цвета жидкость, без запаха или со слабым запахом.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - гемопоэтическое.

Фармакодинамика

Гемопоэтический фактор роста.

Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом K12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген®, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, существенно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с малым увеличением числа моноцитов. У заболевших с тяжелой хронической нейтропенией Нейпоген® может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Нейпоген® дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с правильной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1–7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении лекарства неясно.

Нейпоген® существенно понижает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и продолжительность стационарного лечения у заболевших, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие Нейпоген® и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение Нейпогеном® существенно понижает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Использование Нейпогена® как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Использование ПСКК, мобилизованных с помощью Нейпогена®, ускоряет восстановление кроветворения, понижает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность Нейпогена® у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) Нейпоген® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, понижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение Нейпогена® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при использовании Нейпогена® не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Фармакокинетика

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.

Независимо от способа введения, элиминация филграстима проходит по правилам кинетики 1-го порядка. Т1/2 — 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг.

Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению Т1/2.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение Сmax и показателя площади под кривой (AUC), и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Показания препарата Нейпоген®

нейтропения, фебрильная нейтропения у заболевших, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у заболевших, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;

мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч после миелосупрессивной терапии;

тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 0,5·109/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;

стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 1,0·109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Противопоказания

гиперчувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе;

тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;

Нейпоген® не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;

одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;

терминальная стадия хронической почечной недостаточности;

лактация;

период новорожденности (сразу после рождения до 28 дней жизни).

С осторожностью:

беременность;

злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т. ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный);

в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат категории С.

Безопасность Нейпогена® для беременных женщин не установлена. Вероятно прохождение Нейпогена® через плацентарный барьер у женщин. При назначении Нейпогена® беременным надлежит соотнести ожидаемый терапевтический результат с возможным риском для плода.

В исследованиях на крысах и кроликах Нейпоген® не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, но аномалий развития плода не отмечалось.

Неизвестно, проникает ли Нейпоген® в грудное молоко. Использовать Нейпоген® у кормящих матерей не предлогается.

Побочные действия

Организм в целом: головная боль, утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% заболевших с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)).

Костно-мышечная система: часто — слабые или умеренные (10%); иногда — сильные (3%) боли в костях и мышцах, которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками; артралгии, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.

ЖКТ: диарея, гепатомегалия.

Сердечно- сосудистая система: очень редко — преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, кожный васкулит (при длительной терапии у 2% заболевших с ТХН), аритмии (связь с приемом лекарства не установлена), сосудистые нарушения (веноокклюзионная болезнь, связь с приемом Нейпогена® не установлена).

Органы дыхания: инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, вероятно с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно после назначения схем, включающих блеомицин, связь с приемом Нейпогена® не установлена).

Кожа и ее придатки: алопеция, кожная сыпь; редко — синдром Свита (фебрильный острый дерматоз, связь с приемом Нейпогена® не установлена).

Кровь и лимфатическая система: спленомегалия, боли в верхнем левом квандранте живота; редко — тромбоз сосудов; очень редко — разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия и носовое кровотечение (при длительном назначении), лейкоцитоз, миелодиспластический синдром и лейкоз (у 3% заболевших с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), связь с приемом лекарства не выявлена).

Мочеполовая система: редко — слабая или умеренная дизурия.

Реакции гиперчувствительности: редко — сыпь. Больше половины реакций гиперчувствительности связаны с введением первой дозировки, чаще после в/в применения лекарства. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Лабораторные показатели: обратимое, дозозависимое и слабое или умеренное повышение содержания лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, и γ-глутамилтрансферазы, гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко — протеинурия, гематурия.

Нейпоген® не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечавшиеся у заболевших получавших Нейпоген®/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, вялость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боли в грудной клетке, общую слабость, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

Взаимодействие

Безопасность и эффективность введения Нейпогена® в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Нейпоген® в интервале за 24 ч до или после введения этих препаратов не предлогается. При одновременном назначении Нейпогена® и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с иными гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, вероятно усиление действия Нейпогена® при комбинированном назначении, однако такие исследования не проводились.

Вследствие фармацевтической несовместимости запрещено смешивать с раствором натрия хлорида 0,9%.

Способ применения и дозы

Ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы (см. «Указания по разведению») до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

Флаконы и шприц-тюбики с Нейпогеном® предназначены только для однократного использования.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

По 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы. Первую дозу Нейпогена® вводят не раньше, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Продолжительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Нейпогена® может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается зачастую через 1–2 дня после начала лечения Нейпогеном®. Для достижения стабильного терапевтического эффекта нужно продолжать терапию Нейпогеном® до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не предлогается отменять Нейпоген® преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение нужно прекратить, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) после надира достигло 1,0·109/л.

После миелоаблативной терапии с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга

П/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы (см. «Указания по разведению»). Начальная дозировка — 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу Нейпогена надлежит вводить не раньше, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Продолжительность терапии не более 28 дней.

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корригируют в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если количество нейтрофилов превышает 1,0·109/л в течение трех дней подряд, дозу Нейпогена® уменьшают до 0,5 млн ЕД/кг/сут; затем, если абсолютное количество нейтрофилов превышает 1,0·109/л в течение трех дней подряд, Нейпоген® отменяют. Если в период лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается менее 1,0·109/л, дозу Нейпогена® нужно повысить вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

По 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут путем п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом зачастую достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях вероятно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение Нейпогена® нужно продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии

По 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез надлежит проводить в течение периода, когда абсолютное количество нейтрофилов (АКН) поднимается с менее 0,5·109/л до более 5,0·109/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях предлогается проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

По 1 млн ЕД (10 мкг)кг/сут п/к в течение 4–5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+≥4 ·106 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовалась.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Ежедневно п/к однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная дозировка — по 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут; при идиопатической или периодической нейтропении — по 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут до стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5·109/л. После достижения терапевтического эффекта надлежит определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение лекарства. Через 1–2 нед лечения, в зависимости от реакции больного на терапию, начальную дозу возможно удвоить или наполовину уменьшить. Впоследствии каждые 1–2 нед возможно производить индивидуальную коррекцию дозировки для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1,5–10·109/л. У заболевших с тяжелыми инфекциями возможно применить схему с более быстрым увеличением дозировки. У 97% заболевших, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический результат наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная дозировка Нейпогена® не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная дозировка 0,1–0,4 млн ЕД (1–4 мкг)/кг/сут однократно п/к до нормализации количества нейтрофилов. Наибольшая суточная дозировка — не более 10 мкг/кг. Нормализация количества нейтрофилов зачастую наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая дозировка — 300 мкг/сут 2–3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозировки и длительное назначение лекарства для поддержания среднего числа нейтрофилов >2,0·109/л.

Особые указания по дозированию

Пожилой возраст: специальные рекомендации для заболевших старческого возраста отсутствуют.

Дети: при использовании в детской практике у заболевших с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Нейпогена® не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для заболевших детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Коррекции дозировки не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Указания по разведению

Нейпоген® разводят только 5% раствором декстрозы, не разрешается разведение 0,9% раствором натрия хлорида. Разведенный Нейпоген® может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если Нейпоген® разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор надлежит добавлять сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. В частности при конечном объеме раствора 20 мл, суммарные дозировки Нейпогена® менее 30 млн ЕД (300 мкг) надлежит вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина. Нейпоген® при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. ПВХ, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Запрещено разводить препарат до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг) в 1 мл.

Готовый раствор Нейпогена® хранится при температуре от 2° до 8 °C не более суток.

Передозировка

Случаи передозировки не отмечены. Через 1–2 дня после отмены лекарства число циркулирующих нейтрофилов зачастую снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1–7 дней.

Особые указания

Лечение Нейпогеном должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

а) Рост злокачественных клеток

Безопасность и эффективность применения Нейпогена® у заболевших с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание надлежит обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

б) Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее, чем у 5% заболевших, получавших Нейпоген® в дозах более 0,3 млн ЕД (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100·109/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Но, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Нейпогеном® надлежит регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50·109/л, Нейпоген® надлежит срочно отменить. Если Нейпоген® используется для мобилизации ПСКК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70·109/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность надлежит проявлять при лечении заболевших, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозировки химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия Нейпогеном® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (в частности, полные дозировки в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Предлогается регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность надлежит проявлять при использовании однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

в) Больные с ТХН

Трансформация в лейкоз или предлейкоз: особую осторожность надлежит проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения надлежит провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У незначительного числа (3%) заболевших с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Нейпоген®, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) и лейкоз. МДС и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания, их связь с лечением Нейпогеном® неясна. Где-то у 12% заболевших с исходно правильной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна возникают цитогенетические нарушения, нужно тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии Нейпогеном®. При развитии МДС или лейкоза Нейпоген® надлежит отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение Нейпогеном® заболевших с синдромом Костманна к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна предлогается регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном использовании Нейпогена® (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь их с приемом лекарства не выяснена.

Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения Нейпогеном®. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100·109/л), надлежит рассмотреть вопрос о временной отмене лекарства или уменьшении дозировки. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее: надлежит исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки считается прямым следствием лечения Нейпогеном®. Во время клинических исследований у 31% заболевших с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема селезенки выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозировки замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% заболевших. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У незначительного числа заболевших наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей надлежит регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения лекарства у новорожденных и заболевших с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

г) Больные, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте заболевших не проводилось. Выбор метода мобилизации надлежит производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у заболевших, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0·106 CD34+/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов. Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Использование мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с Нейпогеном® хорошо при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, предлогается запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание надлежит обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких заболевших до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, надлежит рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у заболевших с помощью Нейпогена®, надлежит уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2,0·106 CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.

д) Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора. Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50·109/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75·109/л — у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100·109/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50·109/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза нужно контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100·109/л. Проведение лейкафереза не предлогается, если количество нейтрофилов менее 75·109/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Нейпоген® должен быть отменен или его дозировка должна быть снижена если количество лейкоцитов более 70·109/л.

У здоровых доноров нужно регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, предлогается контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

Продолжается длительное наблюдение безопасности применения Нейпогена® у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения Нейпогена®. Но в центре афереза предлогается проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения лекарства у здоровых доноров.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью Нейпогена®

Использование аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

 Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При лечении Нейпогеном® нужно регулярно проводить развернутый анализ крови (АКН, эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 нед и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АКН, для определения истинного максимального снижения АКН (надир) забор крови нужно проводить перед назначением следующей дозировки лекарства.

У заболевших с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (в частности комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.

ж) Другие особые меры предосторожности

У пациентов с серповидно-клеточной анемией нужно регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение Нейпогеном® в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.

Воздействие Нейпогена® у заболевших со существенно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Нейпоген® увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у заболевших с пониженным содержанием клеток-предшественников (в частности подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Нейпоген® содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл, у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы надлежит соблюдать осторожность.

При возникновении респираторного дистресс-синдрома взрослых терапию препаратом надлежит отменить и назначить соответствующее лечение.

Воздействие на возможность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Не отмечено влияния Нейпогена® на возможность к вождению автомобиля или работу с механизмами.

Условия хранения препарата Нейпоген®

При температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Нейпоген®

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

(web3)