Skip to Content

ЭСМИЯ® , Gedeon Richter

Наименование: ЭСМИЯ® , Gedeon Richter

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Улипристала ацетат — пероральный синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифическим частичным антипрогестероновым эффектом.
Эндометрий. Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий. При ежедневном использовании в дозе 5 мг и в течении всего менструального цикла у большинства пациенток (включая пациенток с миомой) отмечают прекращение менструаций до момента завершения терапии. После окончания лечения происходит возобновление менструального цикла в течение 4 нед.
Прямое действие на эндометрий в гистологической классификации обозначается как PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes). В основном, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, что сопровождается асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения наблюдались у ≈60% пациенток, принимающих улипристала ацетат в течение 3 мес. Эти изменения являются обратимыми после прекращения терапии. Выявление таких изменений не должно быть ошибочно принято за гиперплазию.
У ≈5% пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений утолщение эндометрия составляет >16 мм. При использовании улипристала ацетата у ≈10–15% пациенток толщина эндометрия может быть >16 мм. Это утолщение исчезает после завершения лечения и возобновления менструаций. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 мес после окончания терапии и возобновления менструаций, надлежит провести дополнительное обследование, чтобы исключить сопутствующую патологию.
Лейомиома. Улипристала ацетат оказывает прямое действие на лейомиому, уменьшая размер путем подавления пролиферации клеток и индукции апоптоза.
Гипофиз. Суточная дозировка улипристала ацетата 5 мг подавляет овуляцию у большинства пациенток, что заметно по уровню прогестерона, составляющему ≈0,3 нг/мл.
Суточная дозировка улипристала ацетата 5 мг частично уменьшает содержание ФСГ в плазме крови, но концентрация эстрадиола в плазме крови поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.
Улипристала ацетат не оказывает влияния на концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) или пролактина в плазме крови в течение 3 мес терапии.
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность фиксированных однократных суточных доз улипристала ацетата 5 и 10 мг оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с очень тяжелым менструальным кровотечением, связанным с фиброзными опухолями матки. Обследование 1 было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Для участия в исследовании отбирались пациентки с признаками анемии (Hb <10,2 г/дл), которые дополнительно к основному лечению получали препараты железа (Fe2+) в дозе 80 мг перорально. В Исследовании 2 проводилось сравнение с лейпрорелином (активный контроль), который назначался 1 раз в месяц в дозе 3,75 мг в/м. В этом исследовании применялся метод «двойного маскирования» (контроль с помощью двух плацебо). В обоих исследованиях менструальная кровопотеря оценивалась при помощи графической шкалы оценки менструального кровотечения (Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC)). Сумма баллов по PBAC >100 в течение первых 8 дней после менструации является признаком повышенной менструальной кровопотери.
В Исследовании 1 статистически значимые различия наблюдались в показателях уменьшения объема менструальной кровопотери в пользу улипристала ацетата по сравнению с плацебо (таблица), что приводило к более быстрой и эффективной коррекции анемии в сравнении с приемом только препаратов железа. Аналогично пациентки, применявшие улипристала ацетат, имели более выраженное уменьшение размера миомы по результатам МРТ.
В Исследовании 2 уменьшение менструальной кровопотери было сравнимым в группе пациенток, получавших улипристала ацетат и лейпрорелин — агонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечено прекращение кровотечения (аменорея) в течение 1-й недели терапии.
Размер трех самых больших миом оценивался с помощью УЗИ в конце курса лечения (13-я неделя) и в течение еще 25 нед последующего наблюдения у пациенток, которым не выполнялась гистерэктомия или миомэктомия. Уменьшение размера миом продолжалось в течение периода последующего наблюдения у пациенток, получавших улипристала ацетат, а в группе лейпрорелина выявлено некоторое возобновление роста миом.
Таблица Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазы

ПоказательОбследование 1аОбследование 2
Плацебо (n=48)Улипристала ацетат 5 мг/сут (n=95)Улипристала ацетат 10 мг/сут (n=94)Лейпрорелин 3,75 мг/мес (n=93)Улипристала ацетат 5 мг/сут (n=93)Улипристала ацетат 10 мг/сут (n=95)
Менструальное кровотечение.
Медиана РВАС на начало исследования
376386330297286271
Менструальное кровотечение.
Медиана изменений на 13-й неделе
–59–329–326–274–268–268
Пациентки с аменореей на 13-й неделе3
(6,3%)
69
(73,4%)1
76
(81,7%)2
74
(80,4%)
70
(75,3%)
85
(89,5%)
Пациентки, у которых менструальное кровотечение нормализовалось (РВАС <75) на 13-й неделе9
(18,8%)
86
(91,5%)1
86
(92,5%)1
82
(89,1%)
84
(90,3%)
93
(97,9%)
Медиана измененией объема миомы от начала исследования до 13-й неделиа+3,0%–21,2%3–12,3%4–53,5%–35,6%–42,1%


аВ Исследовании 1 изменение общего объема миомы по сравнению с исходным значением оценивалось при помощи МРТ. В Исследовании 2 размеры трех самых больших миом определялись с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные различия при сравнении улипристала ацетата и контроля. Все отмеченные различия были в пользу улипристала ацетата.
Значения p: 1 <0,001; 2 0,037; 3 <0,002; 4 <0,006.
Фармакокинетика. Всасывание. После однократного приема внутрь дозировки 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается. Через ≈1 ч после приема Cmax вещества в плазме крови достигает 23,5±14,2 и 50,0±34,4 нг/мл соответственно. AUC0–∞ составляет 61,3±31,7 и 134,0±83,8 нг/ч/мл соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема Cmax составляет 9,0±4,4 и 20,6±10,9 нг/мл, AUC0–∞ — 26,0±12,0 и 63,6±30,1 нг/ч/мл соответственно.
Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax на ≈45%, удлинению времени (tmax) достижения Cmax (с медианы 0,75 до 3 ч) и повышению AUC0-∞ на 25% по сравнению с приемом до еды. Такие же результаты получены по активному моно-N-деметилированному метаболиту. Этот кинетический результат пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.
Распределение. Улипристала ацетат в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы крови, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.
Биотрансформация/выведение. Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболит. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP 3A4).
Выведение. Основной путь выведения — через кишечник, <10% вещества выделяется почками. Конечный Т½ улипристала ацетата после однократного приема 5 или 10 мг составляет ≈38 ч, средний клиренс ≈100 л/ч.
Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, а также не индуцируют изофермент CYP 1A2. Таким образом, использование улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.
Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).
Отдельные популяции. У женщин с нарушением функции почек или печени фармакокинетические исследования с применением улипристала ацетата не проводились. Исходя из того что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается действие печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его экспозиции (см. Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Состав и форма выпуска

табл. 5 мг блистер, № 28, № 84

 Улипристала ацетат5 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), тальк, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

№ UA/12984/01/01 от 21.06.2013 до 21.06.2018

Показания

предоперационная терапия умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у женщин репродуктивного возраста.

Применение

препарат используют внутрь по 1 таблетке (5 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи; длительность курса терапии — до 3 мес.
Курс терапии надлежит начинать на 1-й неделе менструального цикла.
Данные о использовании лекарства >3 мес и о повторных курсах терапии отсутствуют. Таким образом, длительность курса терапии не должна превышать 3 мес.
В случае пропуска приема дозировки улипристала ацетат надлежит принять как возможно скорее. Если опоздание составляет >12 ч, то пропущенная дозировка не принимается, а просто возобновляется обычный режим приема.
Особые популяции
Почечная недостаточность. Для пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозировки не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с тяжелой почечной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Печеночная недостаточность. Для пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозировки не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарства. Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с лейомиомой матки. Рак матки, рак шейки матки, рак яичника или молочной железы.

Побочные эффекты

обзор профиля безопасности. Безопасность улипристала ацетата оценивали у женщин с миомой матки, принимавших 5 или 10 мг улипристала ацетата во время исследований III фазы. Наиболее распространенным явлением, наблюдаемым во время клинических исследований, была аменорея (82,2%), классифицированная как желательный эффект (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Большинство побочных реакций были легкой и средней степени тяжести (94,9%), не приводили к прекращению лечения препаратом (99,3%) и разрешались самостоятельно.
Таблица побочных реакций. Во время исследований III фазы с участием пациенток с миомой матки, которые принимали препарат в течение 3 мес, зарегистрированы перечисленные ниже побочные реакции. Классификация представлена в соответствии с классами систем органов и частотой. Побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности.
Частота: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10 000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (имеющихся данных недостаточно для оценки).

Класс системы органовПобочные реакции
Очень частоЧастоНечасто
Со стороны психики Эмоциональные нарушенияТревожность
Со стороны нервной системы Головная боль*Головокружение
Со стороны органа слуха и равновесия Вертиго 
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения  Эпитаксис (носовое кровотечение)
Со стороны пищеварительной системы Боль в животе
Тошнота
Диспепсия
Сухость во рту
Вздутие живота
Запор
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Акне
Гипергидроз
Поражения кожи
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в костях и мышцахБоль в спине
Со стороны почек и мочевыводящих путей  Недержание мочи
Со стороны репродуктивной системы и молочных железАменорея
Утолщение эндометрия*
Приливы*
Маточные кровотечения*
Киста яичников*
Болезненность/нагрубание молочных желез
Боль в малом тазу
Метроррагия
Разрыв кисты яичника
Выделения из влагалища
Нагрубание молочных желез
Дискомфорт в молочных железах
Общие нарушения Отеки
Слабость
Астения
Результаты исследований Повышение содержания ХС в кровиПовышение содержания ТГ в крови
Увеличение массы тела


*См. Описание отдельных побочных реакций.
Описание отдельных побочных реакций
Утолщение эндометрия. У 10–15% пациенток отмечалось утолщение эндометрия (>16 мм по данным МРТ в конце курса терапии) на фоне применения улипристала ацетата; это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.
Обратимые изменения в эндометрии классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)), и отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия либо образцов ткани после гистерэктомии надлежит информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристала ацетат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Приливы. У 12,7% пациенток отмечались приливы; в различных исследованиях частота этой побочной реакции неодинакова. В исследованиях с использованием активного контроля в группе улипристала их частота составляла 24% (10,5% — умеренные или тяжелые), в группе лейпрорелина — 60,4% (39,6% — умеренные или тяжелые). В плацебо-контролируемых исследованиях частота приливов в группе улипристала ацетата составляла 1,0%, в группе плацебо — 0%.
Головная боль. У 6,4% пациенток отмечалась головная боль средней тяжести.
Кисты яичников. У 1,5% пациенток отмечались функциональные кисты яичников; в большинстве случаев они спонтанно исчезали в течение нескольких недель.
Маточные кровотечения. Пациентки с выраженным менструальным кровотечением, вызванным миомой матки, находятся в группе риска тяжелого кровотечения, при котором может потребоваться хирургическое вмешательство. Зарегистрировано несколько таких случаев как в ходе терапии улипристала ацетатом, так и через 2–3 мес после окончания курса терапии.

Особые указания

улипристала ацетат прописывают только после тщательного обследования и установления диагноза. До начала лечения надлежит исключить беременность.
В связи с отсутствием данных о безопасности применения лекарства >3 мес, а также применения повторных курсов терапии, длительность терапии не должна превышать 3 мес.
Контрацепция. Не предлогается одновременное использование противозачаточных средств, содержащих прогестаген, внутриматочных спиралей, выделяющих прогестаген, а также комбинированных пероральных противозачаточных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
У большинства женщин при использовании улипристала ацетата отмечается ановуляция; несмотря на то в период курса терапии улипристала ацетатом рекомендуют использовать негормональные средства контрацепции.
Почечная недостаточность. Предполагается, что почечная недостаточность не оказывает выраженного влияния на выведение улипристала ацетата. Из-за отсутствия специальных исследований улипристала ацетат не рекомендован пациенткам с тяжелым нарушением функции почек при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. Использование).
Печеночная недостаточность. Опыта применения лекарства у пациенток с печеночной недостаточностью нет. Предполагается, что при печеночной недостаточности нарушается процесс выведения улипристала ацетата, что приводит к увеличению экспозиции (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Является, что при легком нарушении функции печени это явление не имеет клинического значения. Не предлогается назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. Использование).
Сопутствующая терапия. Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам, получающим субстраты P-гликопротеина (дабигатран этексилат, дигоксин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Не рекомендуют одновременное использование умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и улипристала ацетата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Не предлогается одновременное использование мощных индукторов изофермента CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) и улипристала ацетата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Бронхиальная астма. Не предлогается использование улипристала ацетата женщинам с тяжелой формой БА, не поддающейся коррекции пероральными ГКС.
Изменения эндометрия. Улипристала ацетат оказывает специфичное фармакодинамическое воздействие на эндометрий. Вероятно утолщение эндометрия. В случае, если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 мес после прекращения курса терапии и восстановления менструаций, надлежит провести дополнительное исследование для исключения другой патологии.
При использовании улипристала ацетата вероятно изменение гистологической структуры эндометрия. Эти гистологические изменения классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (PAEC); их надлежит отличать от гиперплазии эндометрия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Особенности кровотечений. Пациенток нужно информировать о том, что лечение улипристала ацетатом зачастую приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или развитию аменореи в течение первых 10 дней лечения. Если выраженность кровотечения не уменьшается, пациентке надлежит обратиться к врачу. В основном, менструальный цикл возобновляется в течение 4 нед после окончания курса лечения.
Фертильность. У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, отмечена ановуляция. Но фертильность при длительном использовании улипристала ацетата не изучалась.
Использование в период беременности и кормления грудью. Период беременности. Использование лекарства Эсмия в период беременности противопоказано. Данные о использовании улипристала ацетата у беременных ограничены.
Тератогенный потенциал лекарства не определен, но результатов исследований на животных недостаточно для определения репродуктивной токсичности лекарства.
Период кормления грудью. Использование лекарства Эсмия в период кормления грудью противопоказано.
В токсикологических исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком женщины, поэтому запрещено исключить риск для детей в период грудного вскармливания.
Дети. Препарат Эсмия не показан к применению у детей.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Улипристала ацетат может оказывать некоторое воздействие на возможность к управлению транспортными средствами или работе с иными механизмами, поскольку при его использовании отмечалось легкое головокружение.

Взаимодействия

воздействие других лекарственных средств на улипристала ацетат
Гормональные контрацептивы. Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и воздействует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов, как правило оказывая ингибирующее воздействие. Таким образом гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновые рецепторы. Одновременное использование препаратов, содержащих прогестагены, и улипристала ацетата не предлогается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы изофермента CYP 3A4. После применения умеренного ингибитора изофермента CYP 3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось повышение показателей Cmax и AUC0–∞ улипристала ацетата в 1,2 и 2,9 раза соответственно; AUC0–∞ активного метаболита улипристала ацетата увеличивалась в 1,5 раза, при этом его Cmax уменьшалась (в 0,52 раза). Одновременное использование мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 (кетоконазол, ритонавир, нефазодон) может приводить к повышению концентрации улипристала ацетата в плазме крови.
При одновременном использовании улипристала ацетата и слабых ингибиторов изофермента CYP 3A4 коррекции дозировки не требуется. Одновременное использование умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 с улипристала ацетатом не предлогается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Индукторы изофермента CYP 3A4. При одновременном использовании улипристала ацетата и индукторов изофермента CYP 3A4 вероятно снижение концентрации улипристала ацетата в плазме крови. Сочетанное использование улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) не предлогается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Препараты, влияющие на рН желудочного сока. При одновременном использовании улипристала ацетата (10 мг/сут) и ингибитора протонной помпы эзомепразола (20 мг/сут в течение 6 дней) отмечалось снижение средних показателей Cmax на 65%, удлинение tmax (с медианы 0,75 до 1,0 ч) и увеличение средних показателей AUC на 13%. Является, что воздействие препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, не имеет клинической значимости на фоне ежедневного применения таблеток улипристала ацетата.
Потенциальное воздействие улипристала ацетата на другие лекарственные препараты
Гормональные контрацептивы. Улипристала ацетат может нарушать воздействие гормональных контрацептивов (прогестагены, спирали, выделяющие прогестагены, комбинированные пероральные контрацептивы), а также прогестагенов, которые применяются по другим показаниям. Одновременное использование улипристала ацетата и лекарственных средств, содержащих прогестагены, не предлогается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Использование лекарственных средств, содержащих прогестагены, надлежит начинать через 12 дней после прекращения курса терапии улипристала ацетатом.
Субстраты Р-гликопротеина. Результаты исследований in vitro показывают, что в процессе всасывания в стенке кишечника улипристала ацетат в клинически значимых концентрациях может действовать как ингибитор P-гликопротеина. Таким образом сочетанное использование улипристала ацетата может повышать концентрацию других лекарственных средств — субстратов P-гликопротеина в плазме крови. Из-за отсутствия клинических данных одновременное использование улипристала ацетата и субстратов P-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин) не предлогается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

Передозировка

данные о передозировке улипристала ацетата ограничены.
Небольшое количество пациенток применяли препарат однократно в дозах до 200 мг либо в дозе 50 мг в течение 10 дней подряд; серьезных побочных реакций не зарегистрировано.

Условия хранения

в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

(web3)