Skip to Content

ЭПИРАМАТ® , Teva

Наименование: ЭПИРАМАТ® , Teva

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Топирамат относится к классу сульфатзамещенных моносахаридов. Точный механизм, благодаря которому топирамат вызывает противосудорожное и профилактическое воздействие против мигрени, неизвестен. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат увеличивет частоту, при которой ГАМК активирует ГАМК-рецепторы и увеличивает возможность ГАМК вызывать выделение хлорид-ионов в нейронах, наводя на мысль, что топирамат усиливает активность угнетающего нейромедиатора. Этот результат не был заблокирован флумазенилом — антагонистом бензодиазепина, и топирамат не увеличивал длительность времени открытия канала, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют рецепторы ГАМК. Поскольку противоэпилептический профиль топирамата заметно отличается от такового бензодиазепина, он может модулировать бензодиазепиннечувствительный подтип рецептора ГАМК. Топирамат препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-экскреторного аминокислотного (глутаматного) рецептора, но не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) — подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются зависимыми от концентрации лекарства в плазме крови в интервале 1–200 мкмоль, с минимальной активностью, отмеченной в пределах интервала 1–10 мкмоль. Топирамат также угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический результат топирамата существенно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору карбоангидразы, поэтому этот вид активности топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.
Абсансы (малые судорожные припадки)
Результаты двух исследований показали, что топирамат не влияет на снижение частоты абсансов.
Фармакокинетика
Абсорбция. Топирамат всасывается быстро и легко. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата. После перорального применения 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя Cmax в плазме крови — 1,5 мкг/мл достигалась через 2–3 ч (Tmax).
Распределение. Всего с белками плазмы крови связывается 13–17% топирамата. Объем распределения изменяется обратно пропорционально в зависимости от дозировки. Было установлено воздействие пола на объем распределения, у женщин он составляет около 50% от значений, которые отмечали у мужчин. Полученные данные связывают с большим процентом жировой ткани в организме женщин.
Метаболизм. Топирамат метаболизируется не очень экстенсивно (~20%). У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими лекарствами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение неизмененного топирамата и его метаболитов происходит главным образом через почки (<81% дозировки). Около 66% дозировки 14C-топирамата выводится в неизмененном виде с мочой за 4 дня. Одновременное использование 100–400 мг топирамата 2 раза в сутки с фенитоином или карбамазепином обусловливает пропорциональное повышение плазменных концентраций топирамата.
В целом клиренс лекарственного средства составляет около 20–30 мл/мин после перорального применения. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC возрастает пропорционально дозе. У пациентов с правильной функцией почек для достижения концентрации фазы плато в плазме крови может понадобиться 4–8 дней. После многократного приема средний T½ топирамата из плазмы крови составляет около 21 ч.
У пациентов с нарушением функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина ≤60 мл/мин).
Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа.
У пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени клиренс топирамата снижается.
Плазменный клиренс топирамата не изменяется у лиц приклонного возраста при отсутствии заболеваний почек.
Фармакокинетика у детей в возрасте до 12 лет. Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, имеет линейный характер с независимым от дозировки клиренсом и уровнями концентрации фазы плато в плазме крови, которые повышаются пропорционально дозе. Но дети демонстрируют более высокий уровень клиренса и более короткий T½. Таким образом, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одинаковых доз в мг/кг массы тела могут быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, понижают концентрацию фазы плато в плазме крови.

Состав и форма выпуска

табл. п/плен. оболочкой 25 мг блистер, № 28, № 60

 Топирамат25 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, крахмал частично прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), полисорбат 80, тальк, титана диоксид (Е171).

№  UA/5391/01/01 от 21.10.2011 до 21.10.2016

табл. п/плен. оболочкой 50 мг блистер, № 28, № 60

 Топирамат50 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, крахмал частично прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), полисорбат 80, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).

№  UA/5391/01/02 от 21.10.2011 до 21.10.2016

табл. п/плен. оболочкой 100 мг блистер, № 28, № 60

 Топирамат100 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, крахмал частично прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), полисорбат 80, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).

№  UA/5391/01/03 от 21.10.2011 до 21.10.2016

табл. п/плен. оболочкой 200 мг блистер, № 28, № 60

 Топирамат200 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, крахмал частично прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), полисорбат 80, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172).

№  UA/5391/01/04 от 21.10.2011 до 21.10.2016

Показания

как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте старше 6 лет с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов.
Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте старше 2 лет с парциальными приступами при наличии/отсутствии вторично генерализованных приступов, или с первично генерализованными тонико-клоническими приступами и лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто.
Для предупреждения приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не прописывают при острых состояниях.

Применение

предлогается начинать лечение с минимальной дозировки с дальнейшим титрованием эффективной дозировки, чтобы избежать зависящих от дозировки побочных эффектов. Дозу и уровень ее повышения надлежит подбирать в соответствии с эффектами лечения. Таблетки не надлежит разламывать. Эпирамат принимают независимо от еды, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат надлежит отменять постепенно, чтобы свести к минимуму способность повышения интенсивности и частоты приступов. В исследованиях суточные дозировки снижали на 50–100 мг с недельными интервалами у взрослых с эпилепсией и на 25–50 мг у взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг/сут для предупреждения мигрени. В педиатрических исследованиях дозу топирамата снижали постепенно в течение 2–8 нед.
Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не считается необходимым для оптимизации лечения препаратом. В нечастых случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопутствующая терапия фенитоином с топираматом может требовать коррекции дозировки фенитоина. При добавлении или отмене фенитоина или карбамазепина во время сопутствующей терапии топираматом может потребоваться коррекция дозировки лекарства.
Монотерапия эпилепсии. Общие рекомендации. При отмене сопутствующей терапии противоэпилептическими средствами для проведения монотерапии топираматом надлежит учесть воздействие этих лекарственных средств на контроль приступов. Если нет необходимости в срочной отмене сопутствующих противоэпилептических средств по соображениям безопасности, предлогается последовательное снижение их дозировки где-то на одну треть от предыдущей дозировки в течение 2 нед.
После прекращения приема лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов уровни топирамата повышаются. Состояние здоровья больного может потребовать снижения доз топирамата.
Взрослые. Титрование дозировки надлежит начинать с приема 25 мг на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем дозу надлежит повышать на 25–50 мг/сут с интервалом 1–2 нед и распределять ее на 2 приема. Если больной не переносит такую схему повышения дозировки, возможно использовать менее значительное ее повышение или длинные интервалы перед приемом в высоких дозах. Рекомендуемый уровень начальной дозировки монотерапии топираматом у взрослых составляет 100–200 мг/сут, разделенные на 2 приема. Наибольшая рекомендованная дозировка составляет 500 мг/сут в 2 приема. Некоторые пациенты с устойчивыми формами эпилепсии переносили монотерапию топираматом в дозах 1000 мг/сут. Эти рекомендации по дозированию касаются всех взрослых, включая пациентов приклонного возраста при отсутствии у них заболеваний почек.
Дети в возрасте старше 6 лет. При выборе и подборе дозировки нужно руководствоваться клиническим ответом. Лечение детей в возрасте старше 6 лет надлежит начинать с назначения 0,5–1 мг/кг массы тела на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем дозу повышают на 0,5–1 мг/кг/сут с интервалом 1–2 нед; суточную дозу делят на 2 приема. Если ребенок не переносит такую схему повышения дозировки, возможно использовать менее значительное ее повышение или длинные интервалы перед приемом в высоких дозах. Рекомендуемый уровень начальной дозировки для монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 6 лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинического ответа (около 2 мг/кг массы тела в сутки в возрасте 6–16 лет).
Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы со вторичными генерализованными приступами или без них, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто)
Взрослые. Лечение надлежит начинать с дозировки 25–50 мг на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем дозу надлежит повышать на 25–50 мг/сут с интервалом 1–2 нед и распределять ее на 2 приема. У некоторых пациентов результат может быть достигнут при приеме лекарства 1 раз в сутки. Минимальная эффективная дозировка составляет 200 мг. Обычная поддерживающая дозировка составляет 200–400 мг, которую принимают в 2 приема.
Эти рекомендации по дозированию касаются всех взрослых, включая пациентов приклонного возраста, при условии отсутствия у них заболеваний почек.
Дети в возрасте от 2 лет и старше. Рекомендуемая общая суточная дозировка топирамата для дополнительной терапии составляет в среднем 5–9 мг/кг в 2 приема. Титрование дозировки начинается с назначения дозировки 25 мг (или меньше, в пределах диапазона 1–3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 нед. Дозу надлежит повышать на 1–3 мг/кг/сут с 1- или 2-недельным интервалом (принимать в 2 приема) до достижения терапевтического эффекта.
В клинических исследованиях нормально зарекомендовала себя дозировка 30 мг/кг/сут.
Мигрень. Взрослые. Рекомендуемая суточная дозировка топирамата для предупреждения приступов мигрени составляет 100 мг в 2 приема. Титрование дозировки надлежит начинать с назначения 25 мг на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем дозу повышают на 25 мг/сут с интервалом 1 мес. Если больной не переносит такую схему повышения дозировки, возможно использовать менее значительное ее повышение или длинные интервалы перед приемом в высоких дозах. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. Пациенты получали суточные дозировки топирамата до 200 мг. Эта дозировка может обеспечивать преимущества для некоторых пациентов, но предлогается использовать ее с осторожностью вследствие повышения частоты появления побочных эффектов.
Дети. Топирамат не предлогается для лечения или предупреждения приступов мигрени у детей из-за недостаточных данных относительно безопасности и эффективности применения.
Общие рекомендации относительно дозировки топирамата для особых групп пациентов
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤60 мл/мин) топирамат надлежит назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у них снижены.
Пациентам с диагностированным поражением почек может потребоваться более длительное время до достижения фазы плато при использовании каждой дозировки. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, в дни проведения гемодиализа надлежит использовать дополнительную дозу топирамата, равную где-то половине суточной дозировки, поскольку топирамат выводится из плазмы крови с помощью гемодиализа. Дополнительную дозу надлежит разделить на 2 приема и применить перед началом процедуры гемодиализа и после ее завершения. Дополнительная дозировка может варьировать в зависимости от характеристик оборудования, используемого для проведения гемодиализа.
Нарушение функции печени. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат надлежит назначать с осторожностью, поскольку клиренс топирамата у них снижен.
Пациенты приклонного возраста. Нет необходимости в коррекции дозировки у пациентов приклонного возраста с правильной функцией почек.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам лекарства. Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, не применяющих эффективные методы контрацепции.

Побочные эффекты

чаще сообщалось о таких побочных реакциях, как анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, помутнение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность и снижение массы тела.
Дети. Побочные реакции, которые наблюдались у детей чаще, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, расстройства поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма, ухудшение сна, усиление слезотечение, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки.
Побочные реакции, которые наблюдались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и трудности с обучением.
Инфекции и инвазии: назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.
Нарушение метаболизма: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, гиперхлоремический ацидоз.
Психические нарушения: депрессия, брадифрения, бессонница, нарушение речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, изменения настроения, ажитация, депрессивное настроение, гнев, необычное поведение, взволнованность, злость, суицидальные мысли, попытки самоубийства, галлюцинации, психотические нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, недостаточность спонтанной речи, нарушения сна, воздействие на лабильность, сниженное половое влечение, чувство беспокойства, тревога, плач (крик), дисфемия, эйфория, паранойя, персеверация мышления, приступы паники, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря полового влечения, равнодушие, бессонница средней степени тяжести, нарушение концентрации внимания, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение, мания, аноргазмия, расстройства панического типа, расстройства полового возбуждения, чувство отчаяния*, необычный оргазм, гипомания, снижение ощущений при оргазме.
Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушения мышления, расстройства психомоторных функций, судороги, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация, угнетение сознания, большой эпилептический припадок, комплексные частичные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные расстройства, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, нарушение сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, формикация (ощущение ползания мурашек), апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия (потеря обоняния), эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения (затуманивание зрения), диплопия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, скотома, миопия, необычные ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, нарушение поля зрения, односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, изменение визуального восприятия глубины, мерцающая скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, глаукома, макулопатия, нарушение подвижности глаз.
Со стороны органа слуха и лабиринта: вертиго, звон в ушах, боль в ушах, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, чувство дискомфорта в ушах, нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, сердцебиение, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, феномен Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, одышка, обусловленная физической нагрузкой, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезии слизистой оболочки полости рта, гастрит, абдоминальный дискомфорт, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезии в полости рта, гингивальное кровотечение, вздутие, дискомфорт в эпигастральной области, абдоминальная чувствительность, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, неприятный запах изо рта, глоссодиния.
Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь, зуд, эритема, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, генерализованный зуд, макулярные высыпания, нарушения пигментации кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, необычный запах кожи, периорбитальный отек, локализованная крапивница, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, спазмы мышц, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, костно-мышечная боль в груди, отек суставов, скелетно-мышечная неэластичность, боль в боку, мышечная усталость, ощущение дискомфорта в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, камни в моче, недержание мочи, гематурия, боль при мочеиспускании, почечная колика, боль в почках, камни в мочевыводящих путях, тубулярный ацидоз.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, половая дисфункция.
Общие нарушения: повышенная утомляемость, пирексия, астения, раздражительность, нарушения походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобные заболевания, медлительность, ощущение периферического холода, ощущение опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.
Обследование: снижение массы тела, увеличение массы тела, наличие кристаллов в моче, нарушение походки, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов, снижение уровня бикарбоната в крови.
Социальное поведение: неспособность к обучению.

Особые указания

противоэпилептические препараты надлежит отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков.
Главным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде считается экскреция почками. Скорость выведения зависит от функции почек и не зависит от возраста. У заболевших с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме крови может потребоваться 10–15 дней по сравнению с 4–8 днями у заболевших с правильной функцией почек.
Как и при любом заболевании, схему подбора дозировки надлежит ориентировать на терапевтическую эффективность (то имеется степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и учитывать, что больным с нарушениями функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозировки может понадобиться более длительное время.
В случаях, когда медицинские показания требуют срочной отмены топирамата, рекомендовано тщательное наблюдение за состоянием пациентов.
При назначении топирамата у некоторых пациентов могут повыситься частота приступов или возникнуть новый тип приступов в результате передозировки, снижения концентрации в плазме крови сопутствующих противоэпилептических лекарственных средств, прогрессирования заболевания или вследствие парадоксального эффекта.
При назначении топирамата очень важна адекватная гидратация (увеличение объема потребляемой жидкости). Гидратация может понизить риск развития нефролитиаза. Надлежащая гидратация перед и в течение таких видов деятельности, как физические нагрузки или пребывание в среде с повышенной температурой, может понизить риск развития побочных реакций, связанных с гипертермией.
Олигогидроз. Сообщалось о развитии олигогидроза (снижение потоотделения) в связи с применением топирамата. Снижение потоотделения и повышение температуры тела чаще развиваются у детей при высокой температуре окружающей среды.
Расстройства настроения/депрессия. Во время лечения топираматом отмечают повышенную частоту появления расстройств настроения и депрессии.
Суицид/суицидальные мысли. Необходимы внимательность относительно признаков суицидальных мыслей и поведения у пациентов и рассмотрение соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые наблюдают за их состоянием) нужно рекомендовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
Нефролитиаз. У некоторых заболевших, особенно у предрасположенных к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в пояснице. Факторы риска развития нефролитиаза включают образование камней в анамнезе, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурию. Ни один из этих факторов риска не позволяет достоверно прогнозировать образование камней во время лечения топираматом. Кроме того, в группе повышенного риска могут быть пациенты, принимающие сопутствующие препараты, вызывающие развитие нефролитиаза.
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени топирамат надлежит назначать с осторожностью, поскольку клиренс топирамата у них может быть снижен.
Острая миопия и вторичная глаукома. При назначении топирамата был зарегистрирован синдром, который заключался в острой миопии, что сопровождалось вторичной закрытоугольной глаукомой. Синдром включал острый приступ снижения остроты зрения и/или глазную боль. Офтальмологические проявления могут включать миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение) глаз и повышение внутриглазного давления. Также могут отмечать мидриаз, или его проявления могут отсутствовать. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. В основном, симптомы появляются после 1-го месяца первичной терапии топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляют у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, возникала как в лечении детей, так и взрослых. Терапия предусматривает прекращение применения топирамата как возможно быстрее, по решению врача, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Эти меры зачастую приводят к снижению внутриглазного давления. Повышение внутриглазного давления любой этиологии при отсутствии лечения может привести к серьезным осложнениям, в том числе к потере зрения. Необходима оценка возможности назначения топирамата пациентам с нарушениями со стороны органа зрения в анамнезе.
Метаболический ацидоз. Назначение топирамата может сопровождаться гиперхолеремическим, не связанным с дефицитом анионов, метаболическим ацидозом (в частности снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). В зависимости от причин появления подобного состояния предлогается проводить соответствующие исследования, включая определение уровней бикарбонатов в плазме крови. При наличии признаков метаболического ацидоза (в частности дыхание Куссмауля, диспноэ, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная усталость, тахикардия или аритмия) надлежит обязательно контролировать уровень бикарбонатов в плазме крови. В случае появления и сохранения симптомов метаболического ацидоза надлежит рассмотреть вопрос о снижении дозировки топирамата или прекращении лечения (отмену лекарства надлежит проводить постепенно). Снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови считается следствием ингибирования топираматом печеночной карбоангидразы. Зачастую снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале лечения, хотя может наблюдаться в любой период лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, в основном, незначительный или умеренный. Редко у пациентов отмечали снижение концентрации <10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (в частности заболевания почек, тяжелые респираторные нарушения, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, которые усиливают воздействие топирамата на снижение концентрации бикарбонатов. Хронический метаболический ацидоз увеличивет риск образования камней в почках и может потенциально привести к остеопении. У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. В зависимости от состояния здоровья при назначении топирамата предлогается соответствующее оценивание, включающее определение серологических уровней бикарбонатов. При возникновении и сохранении метаболического ацидоза предлогается рассмотреть снижение дозировки или прекращение применения топирамата (с постепенным снижением дозировки).
Пищевые добавки. Если у пациента уменьшается масса тела при лечении топираматом, надлежит рекомендовать поддерживающую диету или усиленное питание.
Нарушение когнитивной функции. Нарушение когнитивной функции при эпилепсии имеет мультифакторную этиологию и может быть вызвано эпилепсией как таковой или применением противоэпилептических средств. Сообщалось о нарушении когнитивной функции у взрослых вследствие применения топирамата, что потребовало снижения дозировки или отмены лекарства. Но данных о нарушении когнитивной функции у детей недостаточно и роль терапии топираматом в развитии данного нарушения еще требует изучения.
Непереносимость лактозы. Таблетки топирамата содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не надлежит назначать препарат.
Использование в период беременности или кормления грудью
Беременность.
Топирамат обнаружил тератогенный результат при его использовании в исследованиях на мышах, крысах и кроликах. При испытании на крысах оказалось, что топирамат проникает через плацентарный барьер.
По данным Регистра беременностей Великобритании и по данным Североамериканского реестра беременных, принимающих противоэпилептические препараты (NAAED), младенцы, матери которых применяли топирамат в I триместр беременности, демонстрируют увеличенный риск врожденных пороков развития (таких как черепно-лицевые дефекты, в частности заячья губа и/или волчья пасть, гипоспадия и аномалии, которые распространяются на различные системы организма). По данным NAAED относительно монотерапии с применением топирамата выявляется наличие втрое большего количества случаев значительных врожденных дефектов развития по сравнению с эталонной группой, которая не принимала лечения противоэпилептическими лекарствами. Кроме того, наблюдалась значительная распространенность низкой массы тела у новорожденных (<2500 г) после лечения с применением топирамата по сравнению с эталонной группой.
Кроме того, данные этих реестров, а также данные других исследований указывают на то, что, по сравнению с монотерапией, имеется увеличенный риск тератогенного эффекта, связанного с применением противоэпилептических средств в виде комбинированной терапии.
Женщинам репродуктивного возраста предлогается применять соответствующие методы контрацепции и рассматривать альтернативные варианты лечения.
Показания при эпилепсии
В период беременности топирамат надлежит назначать после полного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для течения беременности и о возможных рисках для плода, связанных с применением этого лекарства.
Показания для предупреждения мигрени
Топирамат противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста в случае, если они не пользуются эффективными методами контрацепции (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Кормление грудью
Исследования на животных показали наличие экскреции топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко не подлежала оценке при контролируемых исследованиях. Ограниченное наблюдение пациентов дает возможность предполагать наличие экстенсивной экскреции топирамата в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства могут выделяться в грудное молоко, нужно принимать решение относительно того, прекращать грудное вскармливание или прекращать/или воздерживаться от лечения с применением топирамата, принимая во внимание важность лекарственного средства для матери (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) .
Дети. Монотерапия эпилепсии. Используют у детей в возрасте старше 6 лет.
Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации и первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто). Используют у детей в возрасте старше 2 лет.
Мигрень. Топирамат не предлогается для лечения или предупреждения мигрени у детей из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Топирамат влияет на ЦНС и может вызвать сонливость, головокружение, а также вызывает нарушения и/или нечеткость зрения (затуманенность зрения). Указанные побочные эффекты могут быть потенциально опасными для пациентов, управляющих транспортными средствами, или работающих с техникой, особенно в том случае, когда больной еще не имеет индивидуального опыта применения лекарства.

Взаимодействия

воздействие топирамата на другие противоэпилептические препараты. Одновременное назначение топирамата с иными противоэпилептическими средствами (карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном и ламотригином) не влияет на уровни их концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к терапии фенитоином может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови (что, возможно, обусловлено угнетением фермента CYP 2C19). Таким образом, предлогается контроль уровня фенитоина в плазме крови для всех пациентов, принимающих фенитоин.
В течение одновременного лечения фенитоином и карбамазепином отмечали снижение концентрации топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина к лечению топираматом может требовать коррекции дозировки топирамата. Дозу надлежит подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.
Добавление или отмена вальпроевой кислоты или ламотригина не вызывают клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, соответственно, не требуют изменения дозировки топирамата.
Топирамат подавляет фермент CYP 2C19 и может влиять на другие лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью данного фермента (в частности диазепам, имипрамин, моклобемид, прогуанил, омепразол).
Воздействие других противоэпилептических препаратов на топирамат. Фенитоин и карбамазепин понижают плазменные концентрации топирамата. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина может потребовать коррекции дозировки лекарства, что надлежит осуществлять путем титрования в зависимости от клинического эффекта.
Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывают клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, соответственно, не требуют изменения дозировки топирамата.
Результаты возможного взаимодействия приведены ниже:

Сопутствующее использование других противоэпилептических средствКонцентрация противоэпилептических средствКонцентрация топирамата
Фенитоин↔**Плазменные концентрации снижаются
КарбамазепинПлазменные концентрации снижаются
Вальпроевая кислота
Ламотригин
ФенобарбиталНе изучалось
ПримидонНе изучалось


↔ Не влияет на плазменные концентрации (≤15%).
**Плазменные концентрации повышаются у отдельных пациентов.
Другие виды взаимодействий
Дигоксин. При одновременном назначении пациентам топирамата и дигоксина нужно тщательно контролировать уровень дигоксина в плазме крови. Также надлежит тщательно наблюдать за уровнем дигоксина в плазме крови после прекращения лечения топираматом.
Средства, угнетающие ЦНС. Одновременное использование топирамата с алкоголем или лечением иными лекарственными средствами, угнетающими ЦНС, не изучали. Не предлогается использовать топирамат одновременно с алкоголем или лекарственными средствами, угнетающими ЦНС.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Риск снижения плазменных концентраций, что приводит к потере эффективности, могут отмечать при одновременном назначении топирамата и зверобоя. Исследования по оценке потенциального взаимодействия этих лекарственных средств не проводили.
Пероральные контрацептивы. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений надлежит учитывать пациенткам, принимающим пероральные контрацептивы вместе с топираматом. Пациенткам, принимающим пероральные контрацептивы, надлежит рекомендовать сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Литий. Отмечали снижение системного влияния лития во время сопутствующего применения топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной во время лечения топираматом в дозах 200 мг/сут, хотя выявляли повышение системного воздействия после применения топирамата в дозах до 600 мг/сут. Предлогается контролировать уровень лития при одновременном использовании с топираматом.
Рисперидон. Выявляли минимальные изменения фармакокинетики активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксиперидон), не были отмечены изменения фармакокинетики 9-гидроксирисперидона. Не зафиксировано клинически значимых изменений системного воздействия активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата.
Метформин. Клиническая значимость влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестна. В случае назначения или отмены топирамата пациентам, которым назначен метформин, надлежит уделять особое внимание тщательному наблюдению за состоянием пациентов для надлежащего контроля диабетического статуса.
Глибенкламид. Фармакокинетика топирамата в фазе плато не изменялась в результате одновременного назначения глибенкламида. В случае добавления топирамата к терапии глибенкламидом или при добавлении глибенкламида к лечению топираматом нужно тщательное наблюдение за состоянием пациентов для надлежащего контроля диабетического статуса.
Глибурид. Одновременное лечение глибуридом не оказывало влияния на постоянные значения фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибенкламида надлежит уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.
Пиоглитазон. В случае добавления топирамата к терапии пиоглитазоном или при добавлении пиоглитазона к лечению топираматом, нужно тщательное наблюдение за состоянием пациентов для адекватного контроля диабетического статуса.
Гидрохлоротиазид (ГХТЗ). При добавлении ГХТЗ к терапии топираматом отмечали увеличение Cmax топирамата на 27% и AUC — на 29%. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. При дополнительном назначении ГХТЗ пациентам, которым проводят терапию топираматом, может потребоваться коррекция дозировки топирамата. Фармакокинетические параметры ГХТЗ в фазе плато не подвергались значимому влиянию при сопутствующей терапии топираматом. Снижение уровня калия в плазме крови после применения топирамата или ГХТЗ было более существенным при назначении ГХТЗ и топирамата в комбинации.
Дилтиазем. Лечение дилтиаземом увеличивет системное воздействие топирамата на 20%. Воздействие дилтиазема может быть более выраженным при назначении топирамата в комбинации с иными противоэпилептическими лекарственными средствами.
Лекарственные средства, способствующие нефролитиазу. Одновременное использование топирамата с иными лекарственными средствами, которые способствуют нефролитиазу, может увеличить риск его развития. Во время лечения топираматом надлежит избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, повышающие риск образования камней в почках.
Вальпроевая кислота. Одновременное назначение топирамата с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с/без энцефалопатии у пациентов, которые нормально переносили терапию указанными лекарствами отдельно. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанный побочный результат не связан с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или сопутствующим лечением иными противоэпилептическими лекарствами не установлена.
Дополнительные исследования фармакокинетических взаимодействий
Топирамат не изменяет системного влияния амитриптилина или галоперидола. Но топирамат увеличивет системное воздействие активного метаболита амитриптилина — нортриптилина и уменьшает активность метаболита галоперидола. Топирамат не изменяет системного влияния пропранолола. Но топирамат увеличивает выраженность системного воздействия метаболита пропранолола. Лечение пропранололом увеличивет системное воздействие топирамата.
Флунаризин не влияет на фармакокинетику топирамата, но при одновременном назначении с флуназерином топирамат увеличивет системное воздействие флунаризина.
Не существует фармакокинетических взаимодействий между топираматом и дигидроэрготамином, пизотифеном или венлафаксином.
Топирамат не влияет на фармакокинетику суматриптана.
Потенциальные взаимодействия, которые не исследовали. Топирамат ингибирует фермент CYP 2C19 и может влиять на другие активные субстанции, которые метаболизируются под влиянием этого фермента, такие как диазепам, имипрамин, моклобемид, прогуанил, омепразол. Одновременный прием ингибиторов карбоангидразы (в частности сультиама, зонизамида) и топирамата не изучали. Комбинация этих средств может увеличивать выраженность побочных эффектов вследствие ингибирования карбоангидразы.

Передозировка

признаки и симптомы передозировки топираматом включали: судороги, сонливость, нарушение речи, затуманенность зрения, диплопию, нарушения мышления, летаргию, нарушение координации, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессию. В большинстве случаев клинические проявления не были тяжелыми, однако были зарегистрированы летальные случаи вследствие передозировки при назначении нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лечение. При острой передозировке топирамата, если прием внутрь состоялся недавно, надлежит сразу промыть желудок или вызвать рвоту. Было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Эффективным путем выведения топирамата из организма считается гемодиализ. Пациентам предлогается повысить объем потребления жидкости.

Условия хранения

не требует специальных условий хранения.

(web3)